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    研究開發

    KRAS抑制劑新數據公布:Adagrasib治療NSCLC DCR高達96%

    來源:CPhI制藥在線作者:未知時間:2020-11-24

    KRAS 是實體瘤中常見的癌基因之一,大約 30% 的腫瘤都存在 KRAS 突變,包括 90% 的胰腺癌,50% 的結腸癌和 25% 的肺癌。然而,KRAS靶向藥卻寥寥無幾,KRAS一度成為無藥可用的最難突變。

    近日,Mirati Therapeutics公司公布了其KRAS G12C抑制劑Adagrasib(MRTX849)的新近臨床試驗結果,其中包括潛在注冊性2期臨床試驗的數據。試驗結果顯示,在治療接受過化療和一種PD-1/PD-L1抑制劑療法的晚期非小細胞肺癌(NSCLC)患者時,Adagrasib作為單藥療法,達到45%的確認客觀緩解率(ORR)和96%的疾病控制率(DCR)。Mirati Therapeutics公司表示,計劃在明年下半年向FDA遞交Adagrasib的新藥申請(NDA)。

    Adagrasib的作用機制

    在細胞內,KRAS蛋白在失活和激活狀態之間轉變,當KRAS與鳥苷二磷酸(GDP)結合時,它處于失活狀態,當它與鳥苷三磷酸(GTP)結合時,它處于激活狀態,并且可以激活下游信號通路。Adagrasib通過與處于失活狀態的KRAS G12C突變體的不可逆結合,將它們"鎖死"在失活構象,從而抑制KRAS介導的信號通路。

    Adagrasib具有強力的抑制效應,在細胞內的IC50約為5 nM,而且它對KRAS G12C突變體的特異性是野生型KRAS的1000倍以上。Adagrasib還具有良好的藥代動力學特性,半衰期長達24小時,可以分布到多種組織中,而且能夠穿過血腦屏障。

    臨床數據

    該研究是一項多隊列Ⅰ/Ⅱ期臨床研究,目的是評估 Adagrasib在具有KRAS G12C突變的晚期/轉移性實體瘤患者中的療效,納入包括先前曾接受過化療和抗PD-1/PD-L1治療的患者。在劑量擴展隊列,評估每天兩次給藥(600 mg BID)的耐受性。研究終點包括安全性、藥代動力學(PK)以及臨床療效等。

    我們看在NSCLC隊列中的研究結果。

    截止2020年8月30日,該隊列共有79例受試者。其中,療效可評估患者有51例。

    1. 腫瘤縮小明顯,約半數患者達客觀緩解

    約半數(23/51,45%)例患者達到客觀緩解。達到客觀緩解的患者中,七成患者(16/23,70%)對腫瘤的最佳應答率超過了40%。對在二線及以后使用該藥的患者,仍可獲得滿意的應答率,且大多應答者的腫瘤較基線縮小了40%以上,這均體現出KRAS抑制的必要性及Adagrasib對KRAS的抑制效果。

    此外,DCR達到了96%(49/51),幾乎所有患者接受Adagrasib后疾病得到控制。在Adagrasib最早入組隊列及擴展隊列,ORR及DCR數據非常一致。Ⅰ/Ⅰb期研究中的14例具有臨床療效且隨訪時間較長的患者中,ORR為43%(6/14)。

    2. 療效持續久,六成以上患者仍在接受治療

    Adagrasib半衰期長,在臨床使用時是否真的具有持久療效?臨床數據證實了這一點。在中位隨訪時間3.6個月內,六成以上(33/51,65%)的患者仍在接受治療。達客觀緩解的隊列中,八成以上(19/23,83%)未進展,仍在接受治療。Ⅰ/Ⅰb期研究中,大多數有反應的患者(4/6,66.7%)治療持續時間超過11個月。這表明Adagrasib對KRAS突變晚期NSCLC的抗癌作用持久,能在較長時間內控制腫瘤不發生進展。

    3. 安全耐受性好

    Adagrasib的整體耐受性好,多數治療相關不良事件為輕度,包括消化道癥狀、乏力、肝功能異常。惡心、腹瀉、嘔吐、乏力和ALT的發生率分別為54%、48%、34%、28%和23%。唯一報道的3~4級治療相關嚴重不良事件是低鈉血癥(發生率3%)。

    Adagrasib的研發計劃

    Mirati公司表示,Adagrasib單藥治療的2期臨床試驗已經完成患者注冊,該公司預計將在明年下半年遞交新藥申請(NDA),用于治療經治NSCLC患者。同時,Mirati公司表示,開發基于Adagrasib的組合療法是實現KRAS G12C抑制劑全部價值的關鍵。Mirati公司計劃展開多項臨床試驗,檢驗Adagrasib與PD-1抑制劑,EGFR抑制劑,CDK4/6抑制劑聯用,治療NSCLC患者和結直腸癌患者的療效。

    除在NSCLC中表現良好外,研究數據初步表明,Adagrasib單藥治療攜帶KRAS G12C突變的結直腸癌,ORR和DCR可達到17%和94%。這提示,對存在KRAS G12C突變的實體瘤,Adagrasib可能都存在可觀的抗癌效果,至少從機理上能講得通。這將為基于分子分型的實體瘤個體化治療提供新的證據。


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