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    研究開發

    “雙達組合”:晚期肝癌一線治療再迎里程碑進展

    來源: 醫藥魔方作者:未知時間:2020-11-24

    一年前,羅氏制藥在2019年的ESMO Asia會議上公布了IMbrave150研究的結果。該項研究中,阿替利珠單抗(泰圣奇/T藥)+ 貝伐珠單抗(安維汀/A藥)的聯合治療(“T+A組合”)用于不可切除肝癌的一線治療,在 OS 和 PFS 兩個終點上均優于索拉非尼。基于IMbrave150及其針對中國人群的擴展隊列研究,國家藥品監督管理局(NMPA)于今年10月29日正式批準T+A組合用于治療既往未接受過系統治療的不可切除肝細胞癌(HCC)患者。

    而在今年的 ESMO Asia 會議上,復旦大學附屬中山醫院任正剛教授代表研究者正式公布了 ORIENT-32 研究的結果。這項研究中,信達生物的一個與 T+A 相似的組合,信迪利單抗(達伯舒)+貝伐珠單抗生物類似物(達攸同)(“雙達組合”,相當于把 T+A 組合中的 PD-L1 抗體換成了 PD-1 抗體)也達到了主要研究終點,在 OS 和 PFS 兩個終點上均優于索拉非尼。

    關于ORIENT-32 研究

    ORIENT-32 研究是一項開放標簽、隨機對照的 III期臨床研究,由樊嘉院士擔任主要研究者(PI)。研究共納入 571 例未經系統治療的不可切除中國肝癌患者,按照 2:1 的比例隨機接受雙達組合(信迪利單抗 200 mg iv q3w+貝伐珠單抗類似物15 mg/kg iv q3w)或索拉非尼(400 mg po bid)治療。

    主要研究終點方面,雙達組合組的OS顯著優于索拉非尼組,中位 OS 在聯合治療組未達到,索拉非尼組為10.4月(HR=0.569,95%CI 0.431-0.751,P<0.0001);聯合治療組的PFS也顯著優于索拉非尼,中位PFS分別為4.5月和2.8月(HR=0.567,95%CI 0.457-0.704,P<0.0001)。

    聯合治療組的ORR也顯著高于索拉非尼組,以RECIST v1.1 標準評估,兩組ORR分別是 20.3% 和 4.1%;以 mRECIST 標準評估,兩組ORR分別是 23.4% 和 7.1%。

    雙達組合PK“T+A”

    這里比較一下IMbrave 150中國隊列和ORIENT-32的一些關鍵數據,可以看出雙達組合在OS和PFS兩個終點上的獲益與 T+A 組合基本相當。

    值得一提的是,雙達組合的ORR略低于T+A 組合,可能是因為受到新冠疫情的影響。據研究者報告,聯合治療組的用藥和影像學評估受影響程度更大。考慮到研究開展期間恰逢國內疫情,而雙達組合屬于靜脈用藥,與索拉非尼口服方案相比,治療訪視更容易受到影響也是情理之中的事情。

    安全性方面,聯合治療組的3-4級治療相關不良事件(TRAE)發生率與索拉非尼組相當,分別是33.7%和35.7%。然而,考慮到聯合治療組的用藥持續時間是索拉非尼組的兩倍左右(中位治療時間:6.6-7.0月vs 3.5月),如果按單位時間內的 3-4級TRAE發生率進行比較,聯合治療組差不多只有索拉非尼組的一半。

    此外,除發熱之外的其他有癥狀的不良事件(腹瀉、皮疹、手足皮膚反應、脫發)主要發生在索拉非尼組,而不太影響生活質量的生化方面的不良事件(高血壓、蛋白尿和血小板降低等)更多發生在聯合治療組。由此可以大膽推測,如果后續評估患者的生活質量,聯合治療組也應該會優于索拉非尼組。

    肝癌一線再迎“里程碑”

    筆者認為,這項研究或將改變國內晚期肝癌的一線標準治療格局。 基于 ORIENT-32研究的結果,雙達組合在國內獲批晚期肝癌一線治療大概率是時間早晚的事情。這樣一來,中國肝癌標準一線治療就有了四個選擇:T+A組合、雙達組合、侖伐替尼和索拉非尼。



    CSCO 2020晚期肝癌一線治療推薦(來源:NextMed數據庫)

    從患者角度來講,T+A 組合即使算上贈藥,年治療費用也不會太親民,預計在 30 萬元左右,超出大多數中國患者的經濟承受范圍。而信迪利單抗作為國內唯一進入醫保目錄的PD-1抗體,預計雙達組合獲批上市之后,有望提供一個很有競爭力的打包價格,將很大程度上提高中國患者的治療可及性。

    臨床實踐方面,在國內一些大的中心,聯合治療已經在事實上成為了晚期肝癌的一線治療。盡管目前尚沒有III期臨床研究證實靶向藥物(侖伐替尼或阿帕替尼)聯合 PD-1 抗體在生存方面的獲益,但可樂組合(侖伐替尼+帕博利珠單抗)和雙艾組合(阿帕替尼+卡瑞珠單抗)在單臂 II 期研究(KEYNOTE-524 和 RESCUE 研究)中的 ORR 數據都非常驚艷(>30%),在臨床實踐的使用效果也已深入人心,未來也可能成為可替代的一線治療方案。

    小結

    欣然見證,現階段晚期肝癌患者有了更多強效的選擇。除了日前獲批的 T+A 組合,相信雙達組合也即將“躋身”標準一線治療,而侖伐替尼+PD-1 抗體、雙艾組合也有望“添磚加瓦”,提供更多可選的方案。臨床研究方面最大的啟示則在于,因為有了比索拉非尼單藥 OS 更長的一線治療方案的出現,以后新開展的臨床試驗可能不宜選擇索拉非尼作為對照組,而需要選擇T+A組合或雙達組合作為對照組。


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